La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) se define por la pérdida de neuronas motoras superiores (NM) que proyectan desde la corteza cerebral hasta el tronco encefálico y la médula espinal, y de NM inferiores en el tronco encefálico y la médula espinal que inervan los músculos esqueléticos, lo que lleva a espasticidad, atrofia muscular y parálisis. La ELA involucra varias etapas de la enfermedad, y múltiples tipos de células muestran disfunción y desempeñan roles importantes durante distintas fases de inicio y progresión de la enfermedad, lo que lleva posteriormente a la pérdida selectiva de NM. Por qué las NM son particularmente vulnerables en esta enfermedad letal aún no está del todo claro. Tampoco se entiende completamente por qué ciertas NM son más resistentes a la degeneración en la ELA que otras. Las NM del tronco encefálico de los nervios craneales III, IV y VI, que inervan nuestros músculos oculares, son altamente resistentes y persisten hasta la etapa final de la enfermedad, lo que permite a los pacientes paralizados comunicarse a través de dispositivos de seguimiento ocular. Las NM del núcleo de Onuf en la médula espinal sacra, que inervan los músculos esfínteres y controlan las funciones urogenitales, también se preservan a lo largo de la enfermedad. También hay una vulnerabilidad diferencial entre las NM que están entrelazadas a lo largo de la médula espinal, que se relaciona directamente con sus propiedades fisiológicas. Aquí, las NM de contracción rápida y fatigables (FF), que inervan fibras musculares tipo IIb, se ven afectadas temprano, antes del inicio de los síntomas clínicos, mientras que las NM de contracción lenta (S), que inervan fibras musculares tipo I, permanecen más tiempo a lo largo de la progresión de la enfermedad. La resiliencia de subpoblaciones particulares de NM se ha atribuido a determinantes intrínsecos y múltiples estudios han demostrado su regulación genética única y contenido proteico en salud y en respuesta a la enfermedad. Los factores identificados dentro de las NM resilientes se han utilizado para proteger células más vulnerables. La vulnerabilidad selectiva también puede, en parte, ser impulsada por procesos no autónomos de la célula y el entorno único y en constante cambio cerca de grupos particulares de NM. En este artículo, revisamos en detalle las propiedades intrínsecas de las células de grupos de NM resilientes y vulnerables, así como múltiples tipos de células adicionales involucradas en el inicio y la progresión de la enfermedad y explicamos cómo estos pueden contribuir a la resiliencia y vulnerabilidad selectiva de NM en la ELA.