Los virus del papiloma humano de alto riesgo (HR-HPVs) y el virus de Epstein-Barr (EBV) son virus oncogénicos reconocidos que participan en el desarrollo de un subconjunto de cánceres de cabeza y cuello (HNCs). Los HR-HPVs están etiológicamente asociados con un subconjunto de carcinomas orofaríngeos (OPCs), mientras que el EBV es un agente etiológico reconocido de carcinomas nasofaríngeos indiferenciados (NPCs). En esta revisión, abordamos la evidencia epidemiológica y mecanicista sobre una posible cooperación entre HR-HPV y EBV para el desarrollo de HNC. Considerando que: (1) tanto las infecciones por HR-HPV como por EBV requieren cofactores para la carcinogénesis; y (2) tanto el epitelio orofaríngeo como el oral pueden estar expuestos directamente a carcinógenos, como el alcohol o el humo del tabaco, hipotetizamos posibles mecanismos de interacción. La evidencia epidemiológica y experimental sugiere que la cooperación HR-HPV/EBV para desarrollar un subconjunto de HNCs es plausible y merece una investigación más profunda.