El asma es una enfermedad pulmonar inflamatoria crónica. El asma refractaria representa un desafío significativo en su manejo debido a su resistencia a las terapias estándar. Las vías moleculares clave del asma refractaria incluyen la inflamación T2 mediada por células Th2 e ILC2, eosinófilos y citoquinas como IL-4, IL-5 e IL-13. Además, los mecanismos no T2 que involucran neutrófilos, macrófagos, IL-1, IL-6 e IL-17 median un fenotipo resistente a corticosteroides. Los mediadores, incluidos los alarmines (IL-25, IL-33, TSLP) y OX40L, tienen superposición entre la inflamación T2 y no T2 y pueden significar vías únicas de inflamación asmática. Las terapias que apuntan a estas vías y mediadores han demostrado ser efectivas para reducir las exacerbaciones y mejorar la función pulmonar en subgrupos de pacientes con asma severa. Sin embargo, hay pacientes con asma severa que no responden a las terapias aprobadas. Los inhibidores de pequeñas moléculas, como los inhibidores de JAK, y los anticuerpos monoclonales que apuntan a mastocitos, IL-1, IL-6, IL-33, TNFalpha y OX40L están siendo investigados por su potencial para modular la inflamación involucrada en el asma refractaria. Comprender la heterogeneidad del asma refractaria e identificar los mediadores involucrados es esencial para desarrollar intervenciones terapéuticas para pacientes no responsivos a los biológicos actualmente aprobados. Se necesita una investigación adicional para desarrollar tratamientos personalizados basados en estos conocimientos moleculares para ofrecer tratamientos potencialmente más efectivos para esta enfermedad compleja.