En la predicción de la sinergia de combinaciones de fármacos, los modelos de farmacología de sistemas amplían el alcance de la selección experimental y superan las limitaciones de los modelos computacionales actuales, que se ven afectados por su falta de interpretación mecánica e integración de la esencialidad genética. Por lo tanto, investigamos la sinergia de combinaciones de fármacos para terapias contra el cáncer utilizando registros en NCI ALMANAC, y empleamos regresión logística para probar la significancia estadística de las características de genes y vías en esa interacción. Entrenamos nuestros modelos predictivos utilizando 43 líneas celulares NCI-60, 165 vías KEGG y 114 pares de fármacos. Los puntajes de sinergias de combinaciones de fármacos mostraron una correlación más fuerte con las vías que con las características de los genes en el análisis de tendencias generales y una asociación significativa tanto con genes como con vías en análisis de asociación a nivel genómico. Sin embargo, observamos poco solapamiento de expresiones génicas significativas y esencialidades y ninguna evidencia significativa que asociara genes objetivo y no objetivo y sus vías. Pudimos validar cuatro vías de combinaciones de fármacos entre dos combinaciones de fármacos, Nelarabina-Exemestano y Docetaxel-Vermurafenib, y dos vías de señalización, PI3K-AKT y AMPK, en 16 líneas celulares. En conclusión, las vías superaron significativamente a los genes en la predicción de la sinergia de combinaciones de fármacos, y dado que tienen mecanismos muy diferentes, la expresión genética y la esencialidad deben considerarse en combinación en lugar de individualmente para mejorar esta predicción.