La metástasis de células tumorales puede ser regulada genéticamente por proteínas contenidas en vesículas extracelulares (EVs) derivadas de células cancerosas que se liberan en el microambiente tumoral. Aquí, encontramos que el número de macrófagos infiltrados estaba correlacionado positivamente con la expresión de la proteína asociada a la proliferación inducida por señales 1 (SIPA1) en tejidos de carcinoma ductal invasivo de mama y en tumores xenogénicos MDA-MB-231. Las EVs derivadas de células MDA-MB-231 (231-EVs) mejoraron significativamente la migración de macrófagos, en comparación con las EVs de células MDA-MB-231 con knockdown (231/si-EVs), tanto in vitro como in vivo. Revelamos que SIPA1 promovía la transcripción de , que codifica miosina-9, y aumentaba el nivel de expresión de miosina-9 en células de cáncer de mama y sus EVs. También encontramos que bloquear la miosina-9, ya sea mediante la regulación a la baja de la expresión de SIPA1 o el tratamiento con blebbistatina, conducía a la supresión de la infiltración de macrófagos. El análisis de supervivencia mostró que los pacientes con cáncer de mama con alta expresión de y moléculas tenían una peor supervivencia libre de recaídas ( = 0.028). En resumen, SIPA1 en el cáncer de mama puede aumentar la infiltración de macrófagos a través de EVs enriquecidas con miosina-9, lo que podría agravar la malignidad del cáncer de mama.