El virus del dengue representa un desafío significativo para la salud global, particularmente en regiones tropicales y subtropicales. A pesar de la urgente demanda de vacunas para el control de la enfermedad, las dos vacunas aprobadas, Dengvaxia y TV003/TV005, presentan preguntas actuales sobre su efectividad debido a un mayor riesgo de potenciación dependiente de anticuerpos (ADE) y protección reducida. Estos desafíos han subrayado la necesidad de un mayor desarrollo de vacunas mejoradas para el virus del dengue. Este estudio presenta un nuevo diseño utilizando un enfoque in silico para generar una vacuna contra el dengue más efectiva. Inicialmente, nuestro proceso de diseño comenzó con la recopilación de secuencias de poliproteínas del dengue de 10 países representativos en todo el mundo. Luego, se recuperaron fragmentos conservados de proteínas virales como base para la selección de epítopos. La selección de epítopos se llevó a cabo con criterios como antigenicidad, inmunogenicidad y afinidad de unión con moléculas MHC, mientras que los criterios de exclusión se basaron en su alergenicidad, toxicidad y potencial de potenciación dependiente de anticuerpos. Luego construimos un antígeno central con los epítopos seleccionados y vinculamos los resultados con distintas proteínas adyuvantes, resultando en tres vacunas candidatas: PSDV-1, PSDV-2 y PSDV-3. Entre estas, se seleccionó PSDV-2 para una validación adicional debido a sus superiores propiedades fisicoquímicas y estructurales. Simulaciones extensivas demostraron que PSDV-2 exhibió una fuerte unión a receptores de reconocimiento de patrones, alta estabilidad y robusta inducción inmune, confirmando su potencial como un candidato a vacuna de alta calidad. Para su expresión recombinante, se diseñó posteriormente un plásmido. Nuestro nuevo diseño de vacuna ofrece una opción adicional prometedora para la protección contra el virus del dengue. Se llevarán a cabo más validaciones experimentales para confirmar su eficacia protectora y seguridad.