La osteomielitis, una infección ósea severa, representa un desafío terapéutico significativo tanto en medicina humana como veterinaria, especialmente debido a la creciente prevalencia de patógenos resistentes a los antibióticos como el Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA). Los tratamientos convencionales, que incluyen el desbridamiento quirúrgico y los antibióticos sistémicos, a menudo resultan inadecuados debido a la capacidad de las bacterias para formar biopelículas y evadir las respuestas inmunitarias del huésped. Los péptidos antimicrobianos (AMPs), como LL-37 y beta-defensinas, han surgido como una estrategia terapéutica alternativa prometedora. Los AMPs exhiben actividad antimicrobiana de amplio espectro, incluida la eficacia contra cepas resistentes, y poseen propiedades inmunomoduladoras que pueden promover la regeneración ósea. Este artículo revisa de manera integral las aplicaciones de los AMPs en el tratamiento de la osteomielitis en medicina humana y veterinaria. Discutimos diversos enfoques terapéuticos, incluidos los AMPs libres, su conjugación con biomateriales como colágeno y quitosano para mejorar la entrega y estabilidad, y el desarrollo de nanopartículas basadas en AMPs. Además, analizamos hallazgos preclínicos y clínicos, destacando la eficacia y seguridad de los AMPs en la lucha contra la osteomielitis en pacientes humanos y animales. Finalmente, exploramos perspectivas y desafíos futuros, como la optimización de la entrega, estabilidad y eficacia, mientras se minimiza la citotoxicidad, y en la traducción de terapias basadas en AMPs a la práctica clínica para manejar eficazmente esta enfermedad debilitante.