La enfermedad de Castleman (CD) es un trastorno linfoproliferativo raro conocido por representar al menos cuatro subtipos clinicopatológicos distintos. Se han realizado grandes avances en nuestra descripción clínica e histopatológica de estas diversas enfermedades, lo que ha dado lugar a la clasificación según el número de ganglios linfáticos agrandados (unicéntrico versus multicéntrico), de acuerdo con la infección viral por el virus del herpes humano 8 (HHV-8) y el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), y en relación con las células plasmáticas clonales (POEMS). En los últimos años, se han descrito anormalidades moleculares y genéticas significativas asociadas con CD. Sin embargo, seguimos careciendo de una comprensión fundamental de los mecanismos biológicos que impulsan este proceso de enfermedad. Aquí, revisamos todos los casos de CD con anormalidades moleculares descritas en la literatura hasta la fecha, y correlacionamos anormalidades citogenéticas, moleculares y genéticas con subtipos y fenotipos de la enfermedad. Nuestra revisión señala cariotipos complejos en subconjuntos de casos, mutaciones específicas en N666S en el 10% de los casos de CD unicéntrico (UCD) y L261F en el 23% de los casos de CD multicéntrico idiopático (iMCD). Se observan genes que afectan la organización de la cromatina y anormalidades en la metilación con mayor frecuencia en iMCD, mientras que las anormalidades dentro de las vías de señalización de la quinasa activada por mitógenos (MAPK) y de interleucina son más frecuentes en UCD. Curiosamente, hay una escasez de estudios genéticos que evalúen CD multicéntrico positivo para HHV-8 (HHV-8+ MCD) y CD asociado a POEMS. Nuestra revisión exhaustiva de anormalidades genéticas y moleculares en CD identifica vías específicas de subtipos y novedosas que pueden permitir opciones de tratamiento más dirigidas y terapias biológicas únicas.