El desarrollo, la optimización y el análisis de procesos aguas abajo se ven desafiados por un alto número de parámetros de proceso potencialmente críticos que deben ser investigados mediante experimentos a escala de laboratorio. Estos parámetros de proceso están distribuidos en múltiples operaciones unitarias y potencialmente muestran interacciones entre operaciones unitarias. En esta contribución, presentamos una estrategia novedosa para el desarrollo de bioprocesos que considera el riesgo de interacciones de parámetros entre operaciones unitarias para un diseño experimental eficiente. Se introduce una nueva herramienta de evaluación de riesgos (matriz de interacción) en el flujo de trabajo de Calidad por Diseño (QbD). Utilizando esta herramienta, se evalúa el riesgo de interacción entre operaciones unitarias. Posteriormente, se lleva a cabo un diseño de experimentos entre operaciones unitarias que tiene el poder de revelar interdependencias multivariables. El poder de la estrategia presentada se demuestra para los pasos de aislamiento de proteínas de un proceso de cuerpos de inclusión, centrándose en el atributo de calidad pureza de cuerpos de inclusión. Se mostró que la concentración de Triton X-100 en el proceso de purificación de cuerpos de inclusión (IB) interactúa con el número g de la etapa de centrifugación subsiguiente. La estrategia presentada apunta a una visión holística del proceso y permite el manejo de un alto número de parámetros experimentales entre operaciones unitarias con un esfuerzo experimental mínimo. Es aplicable de forma genérica para el desarrollo de procesos siguiendo los principios de QbD.