El síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2) ha causado una crisis mundial con profundos efectos tanto en la salud pública como en la economía. Para combatir la pandemia de COVID-19, grupos de investigación han compartido datos de secuencias del genoma viral a través de la Iniciativa Global para Compartir Todos los Datos de Influenza (GISAID). En el último año, se han depositado aproximadamente 290,000 secuencias completas del proteoma de SARS-CoV-2 en GISAID. Aquí, utilizamos estas secuencias para evaluar la tasa de mutantes no sinónimos en todo el proteoma viral. Nuestro análisis muestra que las proteínas de SARS-CoV-2 están mutando a tasas sustancialmente diferentes, con la mayoría de las proteínas virales exhibiendo poca variabilidad mutacional. Como se anticipó, nuestros cálculos capturan mutaciones previamente reportadas que surgieron en los primeros meses de la pandemia, como D614G (Spike), P323L (NSP12) y R203K/G204R (Nucleocápside), pero también identifican mutaciones más recientes, como A222V y L18F (Spike) y A220V (Nucleocápside), entre otras. Nuestros análisis temporales y geográficos exhaustivos muestran dos períodos distintos con diferentes tasas de mutación del proteoma: de diciembre de 2019 a julio de 2020 y de agosto a diciembre de 2020. Notablemente, algunas tasas de mutación difieren según la geografía, principalmente durante la segunda mitad de 2020 en Europa. Además, nuestro análisis molecular basado en la estructura proporciona una evaluación exhaustiva de las tasas de mutación de SARS-CoV-2 en el contexto del conjunto actual de estructuras 3D disponibles para las proteínas de SARS-CoV-2. Esta nueva perspectiva de secuencia a estructura está comenzando a iluminar la (in)tolerancia mutacional específica del sitio de las proteínas de SARS-CoV-2 a medida que el virus continúa propagándose por todo el mundo.