Millones de estadounidenses sufren lesiones musculares esqueléticas anualmente que pueden resultar en pérdida muscular volumétrica (VML), donde el daño musculoesquelético extenso y la pérdida de tejido resultan en déficits funcionales permanentes. En el caso de lesiones a pequeña escala, el músculo esquelético es capaz de regeneración endógena a través de la activación de células satélite residentes (SC). Sin embargo, esto se reduce considerablemente en lesiones de VML, que eliminan las señales biológicas y bioquímicas nativas y obstaculizan la capacidad del tejido dañado para dirigir la regeneración. El tratamiento clínico actual para VML es el trasplante de tejido autólogo, pero la falla del injerto y la formación de tejido cicatricial dejan a los pacientes con una recuperación funcional limitada. La ingeniería de tejidos de andamios biomateriales instructivos ofrece un enfoque prometedor para tratar lesiones de VML. En este sentido, revisamos la ingeniería estratégica de señales biológicas y bioquímicas en los diseños de andamios actuales que ayudan a restaurar la función en estas lesiones preclínicas de VML. También discutimos los éxitos y limitaciones de las tres principales estrategias basadas en biomateriales para tratar lesiones de VML: andamios acelulares, andamios de administración celular y construcciones de tejido in vitro. Finalmente, examinamos varios enfoques innovadores para mejorar el diseño de la próxima generación de andamios diseñados para mejorar la regeneración funcional del músculo esquelético después de lesiones de VML.