La salinidad del suelo y la escasez de recursos de agua dulce son dos de las limitaciones ambientales más comunes que afectan negativamente el crecimiento y la productividad de las plantas en todo el mundo. La planta de tomate (Mill.) es moderadamente sensible a la salinidad. La identificación de genes sensibles a la salinidad en el tomate que controlan la tolerancia a la sal a largo plazo podría proporcionar pautas importantes para sus programas de mejora y ingeniería genética. En este estudio, se aplicó un enfoque holístico de secuenciación de ARN combinado con mediciones de rasgos fisiológicos y agronómicos en dos líneas avanzadas de mejora de tomate (susceptible L46 y tolerante L56) bajo estrés salino a largo plazo (9.6 dS m). El genotipo L56 mostró la regulación positiva de genes diferencialmente expresados (DEGs) conocidos y novedosos que ayudan en la tolerancia a la sal, lo que fue respaldado por un alto índice de tolerancia a la sal (81%). El genotipo L46 mostró tanto familias de genes de DEGs similares como diferentes. Por ejemplo, 22 parálagos de genes fueron más regulados positivamente en L56 que en L45. Además, L56 desplegó más parálagos que L45. Sin embargo, ambos genotipos mostraron la regulación positiva de enzimas desintoxicantes de ROS y proteínas captadoras de ROS bajo estrés salino. Por lo tanto, L56 fue más efectivo en transmitir el mensaje de estrés aguas abajo a lo largo de todas las vías regulatorias disponibles. El genotipo tolerante a la sal L56 es genéticamente robusto, ya que muestra una expresión mejorada de una red completa de genes sensibles a la sal en respuesta a condiciones salinas. En contraste, el genotipo susceptible a la sal L46 muestra un cierto potencial genético. Ambos genotipos tienen un gran potencial en futuros programas de mejora.