Antecedentes y Objetivo: Surgiendo como una modalidad de imagen híbrida, la tomografía computarizada de luminiscencia de rayos X de cono (CB-XLCT) se ha desarrollado utilizando nanopartículas excitables por rayos X. A diferencia de técnicas convencionales de imagen bio-óptica como la tomografía de bioluminiscencia (BLT) y la tomografía molecular de fluorescencia (FMT), CB-XLCT ofrece la ventaja de una mayor profundidad de imagen al reducir significativamente la interferencia de la autofluorescencia y la fluorescencia de fondo, debido a su utilización de nanopartículas excitadas por rayos X. Sin embargo, debido al intrincado proceso de excitación y a la extensa dispersión de luz dentro de los tejidos biológicos, el problema inverso de CB-XLCT es fundamentalmente mal condicionado. Métodos: Se introduce una red de codificador-decodificador tridimensional de extremo a extremo, denominada DeepCB-XLCT, para mejorar la calidad de las reconstrucciones de CB-XLCT. Esta red establece directamente un mapeo no lineal entre la distribución de nanopartículas internas excitables por rayos X y las señales fluorescentes de límite correspondientes. Para mejorar la fidelidad de la restauración de la forma del objetivo, se incorporó la pérdida de similitud estructural (SSIM) en la función objetivo de la red DeepCB-XLCT. Además, se introdujo un término de pérdida específicamente para las regiones objetivo para mejorar el énfasis de la red en las áreas de interés. Como resultado, las inexactitudes en la reconstrucción causadas por el modelo lineal simplificado utilizado en los métodos convencionales pueden ser efectivamente minimizadas por el método DeepCB-XLCT propuesto. Resultados y Conclusiones: Se realizaron simulaciones numéricicas, experimentos con fantomas y experimentos in vivo con dos objetivos, revelando que la red DeepCB-XLCT mejora la precisión de la reconstrucción en cuanto a la relación de contraste con ruido y la similitud de forma en comparación con los métodos tradicionales. Además, los hallazgos de las imágenes tomográficas de XLCT que involucran tres objetivos demuestran su potencial para la imagen de CB-XLCT de múltiples objetivos.