El receptor tipo Toll (TLR) 7 es un sensor viral para detectar el ácido ribonucleico de cadena simple (ssRNA), cuya activación puede inducir inmunidad innata intracelular contra infecciones virales. El imiquimod, un ligando sintético para TLR7, se ha utilizado con éxito para el tratamiento tópico de verrugas genitales/perianales en individuos inmunocompetentes. Estudiamos el efecto del imiquimod en la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en macrófagos humanos primarios y demostramos que el tratamiento de las células con imiquimod inhibió efectivamente la infección con múltiples cepas (Bal, YU2 y Jago) de VIH. Esta actividad anti-VIH del imiquimod fue más potente cuando los macrófagos fueron tratados antes de la infección. La infección de macrófagos con VIH pseudotipado NL4-3-Env-eGFP-Bal mostró que el imiquimod podía bloquear la entrada viral. Estudios mecanicistas adicionales revelaron que, aunque el imiquimod tuvo poco efecto en la expresión de interferones (IFNs), su tratamiento de macrófagos resultó en un aumento en la producción de las quimiocinas CC (proteína inflamatoria de macrófagos humanos-1 alfa (MIP-1alpha), MIP-1beta, y tras la activación, RANTES), los ligandos naturales del co-receptor de entrada del VIH CCR5, y disminuyó la expresión de CD4 y CCR5. La adición de anticuerpos contra las quimiocinas CC a los cultivos de macrófagos podría bloquear la inhibición del VIH mediada por imiquimod. Estos hallazgos proporcionan evidencia experimental para apoyar la noción de que TLR7 participa en la inmunidad intracelular contra el VIH en macrófagos, sugiriendo la evaluación clínica adicional del imiquimod por su beneficio adicional en el tratamiento de verrugas genitales/perianales en personas infectadas con VIH.