El glioma de alto grado pediátrico (pHGG) y los gliomas del tronco encefálico son algunos de los cánceres más desafiantes de tratar en niños, sin terapias efectivas y una supervivencia a los 5 años de aproximadamente el 2% para los pacientes con glioma pontino intrínseco difuso (DIPG). El estándar de cuidado para el pHGG en general sigue siendo la cirugía y la radiación combinadas con quimioterapia, mientras que la radiación sola es el tratamiento estándar para el DIPG. Lamentablemente, estas terapias carecen de especificidad para las células malignas de glioma y tienen pocos o ningún biomarcador confiable de eficacia. Descubrimientos recientes han revelado que la alteración epigenética por mutaciones altamente conservadas en proteínas de histonas que empacan el ADN en el pHGG, especialmente en el DIPG, contribuyen a la naturaleza agresiva de estos cánceres. En esta revisión planteamos preguntas sin respuesta y abordamos mecanismos inexplorados en modelos preclínicos y datos de ensayos clínicos de pacientes con pHGG. Se prestará especial atención a terapias dirigidas a modificadores de la cromatina y otras vulnerabilidades epigenéticas que pueden ser explotadas para la terapia del pHGG. Una mayor delimitación de combinaciones terapéuticas racionales tiene un gran potencial para impulsar el desarrollo de tratamientos seguros y eficaces para los pacientes con pHGG.