Este estudio tuvo como objetivo investigar el potencial hepatoprotector del dapagliflozina y la silimarina, tanto por separado como en combinación, para combatir la hepatotoxicidad inducida por tetracloruro de carbono (CCl) y los mecanismos anticipados. Treinta ratas Wistar hembras fueron asignadas aleatoriamente a cinco grupos diferentes. Todos los animales experimentales, excepto el control normal (Grupo I), recibieron CCl. Además, los Grupos II, III, IV y V fueron tratados con goma arábiga, silimarina, dapagliflozina y una combinación de dapagliflozina y silimarina, respectivamente, durante 14 días. Dapagliflozina, silimarina por separado y en combinación, redujeron significativamente (< 0.05) los niveles séricos de ALT, AST, la relación AST:ALT y la bilirrubina total en comparación con las ratas de control intoxicadas con CCl. Se observó una reducción notable (< 0.05) en los niveles de IL-1beta, IL-6, TNF-alfa, nitritos y 4-hidroxynonenal, acompañada de un aumento en la catalasa, dismutasa de superóxido, peroxidasa de glutatión, factor 2 relacionado con eritroides nucleares (Nrf2) y hemo oxigenasa-1 (HO-1) en los homogeneizados hepáticos de los grupos tratados con dapagliflozina, silimarina por separado y en combinación, en comparación con el grupo de control intoxicado con CCl. Dapagliflozina en combinación con silimarina mostró un efecto hepatoprotector sinérgico. Nuestro estudio revela el profundo potencial hepatoprotector de dapagliflozina sola y en combinación con silimarina en ratas Wistar intoxicadas con CCl al modular las vías de señalización de Nrf2 y HO-1.