El inhibidor de PD-(L)1 podría mejorar la supervivencia de los pacientes con cáncer esofágico localmente avanzado (ESCA), pero no podemos adaptar el tratamiento a biomarcadores comunes. La activación de la señalización WNT se asoció con resistencia primaria a la inmunoterapia. En este estudio, utilizamos nuestras dos cohortes clínicas (BJCH = 95, BJIM = 21) y tres cohortes públicas para evaluar y verificar un nuevo biomarcador inmunoterapéutico basado en la señalización WNT en pacientes con ESCA. Nuestros hallazgos mostraron que los genes relacionados con la señalización WNT estratificaron a los pacientes de TCGA en Clúster 1, 2 y 3, entre los cuales, el Clúster 3 tuvo el peor pronóstico. Los genes más regulados al alza y a la baja en el Clúster 3 fueron IGFBP1 y WNT3A. Un análisis adicional validó que los pacientes con ESCA IGFBP1WNT3A tenían un RFS y OS significativamente peores en las cohortes de TCGA y BJCH. Curiosamente, los pacientes IGFBP1WNT3A tuvieron una buena respuesta y pronóstico con la inmunoterapia en tres cohortes independientes, exhibiendo un mejor valor predictivo que la expresión de PD-L1 (AUC de la firma = 0.750; AUC de PD-L1 = 0.571). Además, los pacientes IGFBP1WNT3A podrían beneficiarse más de la inmunoterapia que del tratamiento estándar (p = 0.026). El análisis de infiltración de células inmunitarias reveló un aumento significativo en la infiltración de DC en pacientes IGFBP1WNT3A después de la inmunoterapia (p = 0.022), lo que podría mejorar la respuesta inmune. La firma IGFBP1WNT3A podría predecir a los pacientes que se beneficiaron del tratamiento con inhibidores de PD-(L)1 y podría servir como un biomarcador en ESCA.