La deformabilidad de los glóbulos rojos (GR) es un componente esencial de la función microcirculatoria que parece ser mejorada por el estrés de cizallamiento fisiológico, mientras que se ve negativamente afectada por cizallamientos suprfisiológicos y/o la exposición a radicales libres. Dado que la sangre contiene GR con propiedades físicas no uniformes, se entiende poco sobre si todas las células toleran de manera equivalente los estrés mecánicos y oxidativos. Por lo tanto, separamos la sangre en GR viejos y jóvenes que fueron expuestos a metilsulfato de fenazina (PMS) que genera superóxido intracelular y/o estrés mecánico específico. La deformabilidad de los GR medida fue menor en los viejos en comparación con los jóvenes. El PMS aumentó los radicales libres totales en ambas subpoblaciones, y la deformabilidad de los GR disminuyó en consecuencia. La exposición al cizallamiento no afectó a las especies reactivas en las subpoblaciones, pero redujo la activación de la óxido nítrico sintasa (NOS) de los GR y, curiosamente, aumentó la deformabilidad de los GR en los viejos. La co-aplicación de PMS y la exposición al cizallamiento también mejoró la deformabilidad celular en las células más viejas expuestas previamente a especies reactivas de oxígeno (ROS), pero no en las células más jóvenes. Los resultados de la generación de NO parecieron depender de la edad celular; en general, los estresores aplicados a los GR más jóvenes tendieron a inducir la S-nitrosilación de las proteínas del citoesqueleto de los GR, mientras que los GR más viejos tendieron a reflejar marcadores de estrés nitrosativo. Por lo tanto, presentamos hallazgos novedosos relacionados con la interacción del estrés mecánico y el metabolismo redox en subpoblaciones de GR circulantes.