TREM2 es un receptor crítico del sistema inmunológico innato que se expresa principalmente en células derivadas de mieloides, como microglía y macrófagos. Las mutaciones en TREM2 están relacionadas con varias enfermedades neurodegenerativas, incluida la enfermedad de Alzheimer (EA). TREM2 puede ser escindido de la membrana celular y liberado como TREM2 soluble (sTREM2). Se ha demostrado que los niveles de sTREM2 alcanzan su punto máximo antes de la EA, con niveles que fluctúan a lo largo de la progresión de la enfermedad. Sin embargo, el mecanismo por el cual sTREM2 puede afectar las respuestas inmunitarias innatas está en gran medida no caracterizado. En este estudio, investigamos si sTREM2 puede inducir una respuesta inflamatoria en monocitos y macrófagos THP-1 derivados de mieloides y caracterizamos los mecanismos de señalización involucrados. Nuestros resultados muestran que sTREM2 fue capaz de estimular la expresión de varias citoquinas inflamatorias en células THP-1 a lo largo del tiempo, de 2 h a 8 h, pero induciendo la expresión de citoquinas antiinflamatorias en momentos posteriores. Un anticuerpo contra TREM2 fue capaz de inhibir la expresión de algunas citoquinas inducidas por sTREM2, pero de potenciar otras. Se demostró que el complejo de sTREM2/anticuerpo TREM2 aumentaba la expresión de IL-1beta, que fue parcialmente bloqueada por un inhibidor específico de NLRP3, lo que indica que el complejo activó la vía del inflamasoma NRLP3. También se demostró que sTREM2 tenía efectos diferenciales sobre la expresión de citoquinas en macrófagos M0, M1 y M2 diferenciados de células THP-1. sTREM2 tiene un efecto más estimulante sobre la expresión de citoquinas en macrófagos M0, un efecto menor en macrófagos M2 y algunos efectos inhibitorios sobre la expresión de citoquinas en macrófagos M1 en momentos tempranos. Los análisis de varias vías de señalización revelaron que la expresión de citoquinas inducida por sTREM2 ocurre principalmente a través de la señalización MAPK-JNK. Nuestro trabajo revela efectos diferenciales de sTREM2 sobre los perfiles de expresión de citoquinas de células THP-1 y macrófagos y demuestra que la vía de señalización MAPK-JNK es principalmente responsable de la expresión de citoquinas inducida por sTREM2.