La administración sistémica de terapias combinatorias basadas en paclitaxel (PTX) está significativamente restringida debido a la resistencia a múltiples fármacos. La curcumina (CUR) no solo inhibe la proliferación de células cancerosas, sino que también revierte la resistencia al PTX. Sin embargo, lograr la coadministración de estos dos fármacos es un desafío debido a su baja solubilidad en agua. Aquí, sintetizamos NPs de PTX sin transportador mediante un método de nanoprecipitación sencillo con la ayuda de CUR y otros curcuminoides presentes en el extracto de cúrcuma. Las NPs preparadas demostraron morfologías esféricas con alta estabilidad conformacional. Estudios experimentales mostraron que la presencia tanto de bisdometoxicurcumina como de dometoxicurcumina es esencial para la formación exitosa de NPs esféricas y monodispersas. Estudios computacionales revelaron que la presencia de los curcuminoides BMC y DMC más estéricamente disponibles hace que el procedimiento de autoensamblaje sea más adaptable con un mayor número de conformaciones potenciales que podrían dar lugar a NPs de PTX-CUR más monodispersas. En comparación con el PTX solo, las NPs de PTX-CUR han mostrado eficiencia terapéutica comparable in vitro y demostraron una mayor internalización celular, resaltando su potencial para aplicaciones in vivo. La formación exitosa de NPs de PTX-CUR y la comprensión de cómo actúan múltiples fármacos a nivel molecular también proporcionan orientación para desarrollar formulaciones para la síntesis de nanosistemas sin transportador de alta calidad y efectivos para aplicaciones biomédicas.