En los últimos años, las nanomedicinas preparadas utilizando tecnología supercrítica han captado amplia atención en la investigación debido a sus atributos inherentes, incluyendo estabilidad estructural, alta biodisponibilidad y perfiles de seguridad loables. La preparación de estas nanomedicinas depende de la solubilidad del fármaco y la eficiencia de mezcla dentro de los fluidos supercríticos (FSC). La solubilidad está estrechamente relacionada con parámetros operativos como la temperatura y la presión, mientras que la eficiencia de mezcla está influenciada no solo por las condiciones operativas, sino también por la forma y dimensiones de la boquilla. Debido a las condiciones especiales de supercríticidad, estos parámetros son difíciles de medir directamente, presentando así desafíos significativos para la preparación y optimización de nanomedicinas. Los modelos matemáticos pueden, hasta cierto punto, prever la solubilidad, mientras que los modelos de simulación pueden visualizar la eficiencia de mezcla durante los procedimientos experimentales, ofreciendo nuevas vías para avanzar en las nanomedicinas supercríticas. En consecuencia, dentro del marco de este esfuerzo, emprendemos una extensa revisión que abarca la aplicación de modelos matemáticos, metodologías de inteligencia artificial (IA) y técnicas de dinámica de fluidos computacional (CFD) dentro del ámbito médico de la tecnología supercrítica. Llevamos a cabo la síntesis y el discurso de metodologías para calcular la solubilidad de fármacos en FSC, así como la influencia de las condiciones operativas y el aparato experimental en los resultados de la preparación de nanomedicinas utilizando tecnología supercrítica. A través de esta revisión exhaustiva, elucidamos los procedimientos de implementación y los modelos comúnmente empleados de diversas metodologías, yuxtaponiendo los méritos y deméritos de estos modelos. Además, afirmamos la confiabilidad de emplear modelos para calcular la solubilidad de fármacos en FSC y simular los procesos experimentales, con la capacidad de servir como herramientas valiosas para ayudar y optimizar experimentos, así como brindar orientación en la selección de condiciones operativas apropiadas. Esto, a su vez, fomenta vías innovadoras para el desarrollo de productos farmacéuticos supercríticos.