El silenciamiento génico a través de ARN no codificantes, como siRNA y miRNA, puede ocurrir en las etapas de expresión transcripcional, post-transcripcional y translacional. El silenciamiento génico transcripcional (TGS) que involucra la maquinaria de RNAi generalmente ocurre a través de la metilación del ADN, así como de modificaciones post-traduccionales de histonas y la remodelación correspondiente de la cromatina alrededor del gen objetivo en un estado heterocromático. El mecanismo por el cual ocurre el TGS en mamíferos incluye el reclutamiento de complejos de iniciación de silenciamiento génico transcripcional inducido por ARN (RITS), metiltransferasas de ADN (DNMTs) y otros remodeladores de cromatina. Además, se ha demostrado que las células infectadas por virus que codifican miARN también manipulan la maquinaria de RNAi de la célula huésped para inducir TGS en el genoma viral, estableciendo así la latencia. Además, la introducción de siRNA exógeno y shRNA en células infectadas que apuntan a promotores virales integrados puede suprimir en gran medida la transcripción viral a través de TGS. Aquí examinamos los últimos hallazgos sobre el TGS en mamíferos, centrándonos específicamente en células infectadas por VIH-1, y discutimos futuras vías de exploración en este campo.