El estrés oxidativo juega un papel clave en la patogénesis de la esclerosis sistémica (SSc), y una homeostasis redox alterada podría ser responsable de un estado inflamatorio anormal, fibrosis y extensión del daño tisular. En este estudio, exploramos el efecto del inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 5, sildenafil, en la modulación de la activación del eje CXCL-9, -10, -11/CXCR3, que es fundamental en la perpetuación de la inflamación en diferentes enfermedades autoinmunes, en la cultura celular de fibroblastos dérmicos humanos de SSc expuestos a un ambiente pro-oxidante. Observamos que el sildenafil redujo significativamente la expresión génica y la liberación de CXCL-9, -10 y -11, inhibió la acción de CXCR3 y suprimió la activación de las vías de STAT1, JNK y p38MAPK. Este estudio in vitro en fibroblastos dérmicos apoya estudios clínicos para considerar la eficacia del sildenafil en la prevención del daño tisular y la fibrosis en SSc al dirigirse a biomarcadores centrales de la progresión de la enfermedad, lesiones vasculares y fibrosis, y reducir la activación proinflamatoria inducida por el estrés oxidativo.