La activación anormal de la cascada de señalización Wnt-beta-catenina está involucrada en el crecimiento y diseminación de tumores. Se ha demostrado que SerpinB3 induce beta-catenina, y ambas moléculas están sobreexpresadas en tumores, particularmente en aquellos con mal pronóstico. El objetivo de este estudio fue evaluar la capacidad de SerpinB3 para modular la vía Wnt en el cáncer de hígado y en células monocíticas, el principal tipo de células inflamatorias en el microambiente tumoral. Se analizaron la cascada Wnt, los co-receptores Wnt y los miembros de la proteína relacionada con el receptor de lipoproteínas de baja densidad (LRP) en diferentes líneas celulares y monocitos humanos en presencia o ausencia de SerpinB3. También se evaluó el eje Wnt-beta-catenina en tumores hepáticos inducidos en ratones con diferentes grados de expresión de SerpinB3. En células monocíticas, SerpinB3 indujo una regulación ascendente significativa de Wnt-1/7, beta-catenina nuclear y c-Myc, que están asociados con un aumento en la duración de vida celular y la proliferación. En tumores hepáticos en ratones, la expresión de beta-catenina se correlacionó significativamente con la presencia de SerpinB3. En células de hepatoma, los co-receptores Wnt LRP-5/6 y LRP-1, implicados en la supervivencia celular y la invasividad, fueron regulados al alza por SerpinB3. El inhibidor pan de LRP RAP no solo indujo una disminución en la expresión de LRP, sino también una reducción dependiente de la dosis en la invasividad inducida por SerpinB3. En conclusión, SerpinB3 determina la activación de la vía canónica Wnt y la invasividad celular a través de la regulación ascendente de los miembros de la familia LRP.