Una escapatoria de la senescencia celular a través del desarrollo de un potencial de crecimiento ilimitado es una de las características del cáncer, que se considera un evento temprano en la carcinogénesis. En esta revisión, proponemos que los efectores moleculares de la senescencia, particularmente la inactivación de TP53 y CDKN2A, junto con la atrición de telómeros y la activación de la telomerasa, conducen a la aneuploidía en los queratinocitos de trastornos potencialmente malignos orales (OPMD). Por lo tanto, los queratinocitos premalignos no solo se vuelven inmortales, sino que también desarrollan diversidad celular genotípica y fenotípica. Como resultado de estos cambios, ciertas poblaciones celulares clonales probablemente adquieren la capacidad de invadir el tejido conectivo subyacente. Revisamos las implicaciones clínicas de estos cambios y destacamos un nuevo ensayo basado en PCR para identificar células aneuploides en fluidos como la saliva, una técnica que es extremadamente sensible y podría facilitar el monitoreo regular de OPMD sin necesidad de biopsias quirúrgicas y puede evitar posibles errores de muestreo en la biopsia. También llamamos la atención sobre estudios recientes diseñados para eliminar poblaciones celulares tumorales aneuploides que, potencialmente, representan un nuevo enfoque terapéutico para prevenir transformaciones malignas en OPMD.