La implicación de la señalización Wnt en la homeostasis del tejido normal y en enfermedades ha sido ampliamente demostrada en los últimos 20 años. En particular, se ha sugerido que la disfunción de los componentes de la vía Wnt es un sello distintivo relevante de varias malignidades neoplásicas, desempeñando un papel en el inicio del cáncer, su progresión y la respuesta a los tratamientos. En esta revisión, resumimos el conocimiento actual sobre las instrucciones proporcionadas por la señalización Wnt durante la organogénesis y, en particular, el desarrollo del cerebro. Además, recapitulemos los mecanismos más relevantes a través de los cuales la activación aberrante de la vía Wnt puede impactar en la tumorogénesis cerebral y la agresividad de los tumores cerebrales, con un enfoque particular en la interdependencia mutua existente entre los componentes de la señalización Wnt y el microambiente tumoral cerebral. Finalmente, se revisan y discuten extensamente los últimos enfoques terapéuticos anticancerígenos que emplean la orientación específica de la señalización Wnt. En conclusión, aquí proporcionamos evidencia de que la señalización Wnt, debido a su participación pleiotrópica en varias características de los tumores cerebrales, puede representar un objetivo relevante en este contexto, aunque se necesitarán esfuerzos adicionales para: (i) demostrar el verdadero impacto clínico de la inhibición de Wnt en estos tumores; (ii) superar algunas preocupaciones aún no resueltas sobre los posibles efectos sistémicos de tales enfoques; (iii) lograr una penetración cerebral eficiente.