Los virus del papiloma humano de alto riesgo (VPH-AR) son los agentes causales de carcinomas cervicales, anogenitales y un subconjunto de carcinomas de cabeza y cuello (CCCs). De hecho, los cánceres orofaríngeos son un tipo de CCC altamente asociado con infecciones por VPH-AR y constituyen una entidad clínica específica. El mecanismo oncogénico del VPH-AR implica la sobreexpresión de las oncoproteínas E6/E7 para promover la inmortalización y transformación celular, a través de la regulación a la baja de las proteínas supresoras de tumores p53 y pRB, entre otros objetivos celulares. Además, las proteínas E6/E7 están involucradas en la promoción de alteraciones en la vía de señalización PI3K/AKT/mTOR. En esta revisión, abordamos la relación entre el VPH-AR y la activación de la vía de señalización PI3K/AKT/mTOR en CCC, con énfasis en su importancia terapéutica.