La enfermedad de Huntington (EH) es una enfermedad neurodegenerativa autosómica dominante causada por una expansión de la repetición de trinucleótidos CAG en el exón 1 del gen huntingtina (HTT). Esta expansión conduce a un tracto de poliglutamina (polyQ) en el extremo N-terminal de HTT, lo que reduce la solubilidad de la proteína y promueve su acumulación. La eliminación ineficiente de HTT mutante (mHTT) por el proteasoma o el sistema autofágico-lysosomal conduce a la acumulación de oligómeros y agregados de proteínas tóxicas en las neuronas, lo que resulta en sistemas proteolíticos deteriorados, desregulación transcripcional, transporte axonal afectado, disfunción mitocondrial y desequilibrio energético celular. La creciente evidencia sugiere que la acumulación de agregados de mHTT y la disfunción autofágica y/o lisosomal son los principales mecanismos patogénicos subyacentes a la EH. En este contexto, mejorar la autofagia puede ser una estrategia terapéutica efectiva para eliminar agregados de proteínas y mejorar la función celular. El factor de transcripción EB (TFEB), un regulador maestro de la transcripción de la autofagia, controla la expresión de genes críticos para la formación de autofagosomas, la biogénesis lisosomal, la función lisosomal y el flujo autofágico. En consecuencia, la inducción de la actividad de TFEB para promover la eliminación intracelular puede ser una estrategia terapéutica para la EH. Sin embargo, aunque algunos estudios han demostrado que la sobreexpresión de TFEB facilita la eliminación de agregados de mHTT y mejora el fenotipo de la enfermedad, otros indican que tal sobreexpresión puede llevar a la co-agregación de mHTT y empeorar la progresión de la enfermedad. Se necesitan más estudios para confirmar si la modulación de TFEB podría ser una estrategia terapéutica efectiva contra la toxicidad mediada por mHTT en diferentes modelos de enfermedad.