El microARN-122 (miR-122) ha sido identificado como un marcador de diversas lesiones hepáticas, incluyendo fibrosis hepática inducida por infección por virus de hepatitis, alcohol y esteatohepatitis no alcohólica (NASH). Aquí, informamos que el miR-122 extracelular de las células hepáticas puede ser entregado a las células estrelladas hepáticas (HSC) para modular su proliferación y expresión génica. Nuestros datos publicados de inmunoprecipitación por cruzamiento de Argonaute (Ago-CLIP) identificaron varios genes pro-fibróticos, incluyendo Ctgf, como objetivos de miR-122 en hígados de ratones. Sin embargo, tratar a Ctgf como un objetivo terapéutico no logró rescatar la fibrosis desarrollada en los hígados knockout de miR-122. Alternativamente, comparamos los conjuntos de datos publicados de hígados cirróticos humanos y hígados KO de miR-122, que revelaron una sobreexpresión de BCL2, sugiriendo su posible papel en la regulación de la fibrosis. Notablemente, la expresión ectópica de miR-122 inhibió la expresión de BCL2 en células HSC humanas (LX-2). Los datos de ChIP-seq disponibles públicamente en células de cáncer hepatocelular humano (HepG2) y en hígados de ratones sugirieron que miR-122 podría regular la expresión indirectamente a través de c-MYC, lo cual fue confirmado por la depleción mediada por siRNA de c-MYC en líneas celulares de carcinoma hepatocelular (HCC). Importante, Venetoclax, un potente inhibidor de BCL2 aprobado para el tratamiento de leucemia, mostró efectos anti-fibróticos prometedores en ratones knockout de miR-122. Colectivamente, nuestros datos demuestran que miR-122 suprime la fibrosis hepática e implican el potencial anti-fibrótico de Venetoclax.