Las vías moleculares que afectan el estado de ánimo están asociadas con variantes de genes del reloj circadiano y son influenciadas, en parte, por el reloj circadiano, pero los mecanismos moleculares que subyacen a este vínculo son poco comprendidos. Utilizamos aprendizaje automático y análisis estadísticos para determinar las variantes genéticas circadianas y las características clínicas más asociadas con los síntomas de estacionalidad y el trastorno afectivo estacional (TAE) en una muestra poblacional profundamente fenotipada. Informamos sobre los efectos específicos por sexo de los genes del reloj en la estacionalidad y los síntomas del TAE; las combinaciones genotípicas de CLOCK3111/ZBTB20 y PER2/PER3B fueron factores de riesgo genético significativos para los hombres, y CRY2/PER3C y CRY2/PER3-VNTR fueron factores de riesgo significativos para las mujeres. La ansiedad, la preferencia por la tarde y el aumento de la edad fueron factores de riesgo clínicos significativos para la estacionalidad y el TAE en mujeres. Los factores protectores para los síntomas del TAE (solo en mujeres) incluyeron variantes de un solo gen: CRY1-GG y PER3-VNTR-4,5. Los efectos de los genes del reloj fueron mediadores parcial o totalmente por la preferencia diurna o el cronotipo, sugiriendo múltiples efectos indirectos de los genes del reloj sobre los síntomas de estacionalidad. Curiosamente, los efectos protectores de los genotipos CRY1-GG, PER3-VNTR-4,5 y ZBTB20 sobre la estacionalidad y la depresión no fueron mediadores por el cronotipo, sugiriendo que algunas variantes del reloj tienen efectos directos sobre los síntomas depresivos relacionados con el TAE. Nuestros resultados apoyan vínculos previos entre los genes CRY2, PER2 y ZBTB20 e identifican nuevos vínculos para CLOCK y PER3 con síntomas de estacionalidad y TAE. Nuestros hallazgos refuerzan la naturaleza específica por sexo de las influencias del reloj circadiano sobre la estacionalidad y el TAE y subrayan las múltiples vías por las cuales las variantes del reloj afectan las vías de estado de ánimo a través de mecanismos directos e indirectos.