Los nuevos cannabinoides sintéticos (SC) están surgiendo de manera rápida y continua. Las matrices biológicas son clave para su detección precisa, para vincular la toxicidad y los síntomas a cada compuesto y concentración, y para determinar las tendencias de consumo. El objetivo de este estudio fue determinar las mejores matrices biológicas humanas para detectar los compuestos evaluados en riesgo proporcionados por el Centro Europeo de Monitoreo de Drogas y Adicción: AB-CHMINACA, ADB-CHMNACA, MDMB-CHMICA y 5F-MDMB-PINACA. Realizamos una revisión sistemática que abarca desde 2015 hasta la fecha actual, incluyendo artículos originales que evalúan la detección en matrices biológicas humanas antemortem con información de validación detallada de la técnica. En fluidos orales y sangre, se encontraron compuestos parentales de SC en fluidos orales y sangre a bajas concentraciones y generalmente con otras sustancias; por lo tanto, la correlación entre las concentraciones de SC y la gravedad de los síntomas rara vez pudo establecerse. Cuando se utiliza el cabello como matriz biológica, hay dificultades para excluir la contaminación pasiva al evaluar el consumo crónico. La detección de metabolitos en orina es compleja porque requiere estudios de identificación previos. Los ensayos de LC-MS/MS fueron los enfoques más utilizados para la identificación selectiva de SC, aunque la falta de referencias estándar y la necesidad de revalidación con la continua aparición de nuevos SC son factores limitantes de esta técnica. Una solución potencial es el cribado por espectrometría de masas de alta resolución, que permite la detección no dirigida y la interrogación retrospectiva de datos.