Las sirtuinas son una familia de proteínas dependientes de NAD+ altamente conservadas y esta dependencia vincula a las sirtuinas directamente con el metabolismo. Se ha demostrado que la actividad de las sirtuinas extiende la vida útil de varios organismos, principalmente a través de la modificación post-traduccional de sus numerosas proteínas objetivo, siendo la desacetilación la modificación más común. Las siete sirtuinas mamíferas, SIRT1 a SIRT7, han sido implicadas en la regulación de las respuestas fisiológicas al metabolismo y al estrés al actuar como sensores de nutrientes, vinculando señales ambientales y de nutrientes con la homeostasis metabólica mamífera. Además, se ha implicado a las sirtuinas mamíferas en desempeñar papeles importantes en condiciones patofisiológicas mamíferas como la inflamación, la obesidad y el cáncer. Las sirtuinas mamíferas se expresan de manera heterogénea entre diferentes órganos y tejidos, y lo mismo ocurre con sus sustratos. Por lo tanto, se espera que la función de las sirtuinas mamíferas junto con sus sustratos varíe entre los tejidos. Cualquier terapia que dependa de las sirtuinas podría, por lo tanto, tener diferentes efectos locales así como sistémicos. Aquí, se presentará una introducción a los procesos relevantes para las acciones de las sirtuinas, como el metabolismo y el ciclo celular, seguida de un razonamiento sobre la función a nivel de sistema de las sirtuinas y sus sustratos en diferentes tejidos mamíferos. Se revisará y discutirá críticamente su participación en el metabolismo saludable y en los trastornos metabólicos.