La producción de altos rendimientos de proteína recombinante soluble es uno de los principales objetivos de la biotecnología de proteínas. Varios factores, como el sistema de expresión, vector, hospedador, composición del medio y condiciones de inducción, pueden influir en el rendimiento de la proteína recombinante. Identificar los factores más importantes para una expresión proteica óptima puede requerir una inversión significativa de tiempo y un costo considerable. Para abordar este problema, se han utilizado modelos estadísticos como el Diseño de Experimentos (DoE) para optimizar la producción de proteínas recombinantes. Esta revisión examina la aplicación de DoE en la producción de proteínas recombinantes en sistemas de expresión procarióticos con énfasis específico en la composición del medio y las condiciones de cultivo. La revisión analiza los diseños de cribado y optimización de DoE más comúnmente utilizados. Proporciona ejemplos de la aplicación de DoE en la optimización de medios y condiciones de cultivo.