La familia Fabaceae es reconocida como una productora prolífica de flavonoides, incluyendo algunos esqueletos de flavonoides inusuales. Aunque los flavonoides clásicos tienen propiedades biológicas bien establecidas en la literatura, estos compuestos inusuales siguen siendo poco investigados. Con base en esto, el estudio actual buscó explorar la química y la actividad biológica de flavonoides raros en Fabaceae con una revisión que abarca su ocurrencia, extracción, aislamiento y potencial farmacológico. Además, se discute el uso de LC-MS aplicado al estudio de siete subclases (auronas, biflavonoides, coumestanos, homoisoflavonoides, neoflavonoides, pterocarpanos y rotenoides). La revisión se llevó a cabo buscando términos específicos en SciFinder y Web of Science, cubriendo los últimos diez años. Además, para evaluar las propiedades ADMET y similares a las de los fármacos mediante predicciones in silico, todas las sustancias consideradas en este trabajo fueron compiladas y organizadas en un conjunto de datos curado. Como resultado, se incluyeron un total de 170 estructuras de flavonoides, la mayoría de las cuales se encontraron en las raíces y hojas. Además, se observaron una amplia gama de actividades biológicas, como citotóxica, antiviral y antiinflamatoria. A pesar de los avances en el uso de LC-MS para la bioprospección, se encontraron pocos informes dedicados al estudio de estos compuestos. En cuanto a los perfiles ADMET, la mayoría de las subclases mostraron características de biodisponibilidad favorables, siendo los biflavonoides la principal excepción. En conjunto, esta revisión destaca la importancia de los flavonoides inusuales de la familia Fabaceae, demostrando su notable diversidad química y, en gran medida, pero aún, su potencial farmacológico inexplorado. Estos hallazgos fomentan investigaciones adicionales, particularmente en los campos de la química de productos naturales, la química medicinal y la farmacología.