(1) Antecedentes: Se comparó la asociación de la infección y mortalidad por COVID-19 con la movilidad y el clima en Indiana y Kentucky durante el período del 1 de marzo al 15 de mayo de 2020. (2) Métodos: Se evaluó el riesgo de infección y mortalidad por COVID-19 utilizando regresiones de Cox con las siguientes covariables: movilidad (comercio/recreación, supermercado/farmacia y lugar de trabajo), clima (precipitación, temperatura mínima y máxima, índice ultravioleta [UV]) y estado metropolitano. (3) Resultados: Una temperatura máxima más alta (razón de riesgo ajustada (aHR) = 1.01; razón de riesgo ajustada (aHR) = 1.001), el estado metropolitano (aHR = 1.12; aHR = 2.05) y una temperatura mínima más alta (aHR = 1.01) se asociaron con un aumento en los riesgos de infección y/o mortalidad por COVID-19. La protección contra la infección y/o mortalidad por COVID-19 se asoció con comercio/recreación (aHR = 0.97; aHR = 0.937), supermercado/farmacia (aHR = 0.991; aHR = 0.992), lugar de trabajo (aHR = 0.99; aHR = 0.965), precipitación (aHR = 0.999; aHR = 0.9978), índice UV (aHR = 0.37; aHR = 0.748) y una temperatura mínima más alta (aHR = 0.994). Los riesgos de infección (aHR = 1.18) y mortalidad (aHR = 1.59) por COVID-19 fueron más altos en Indiana en comparación con Kentucky. (4) Conclusiones: La infección y mortalidad por COVID-19 fueron un 18% y un 59% más probables entre los residentes de Indiana en comparación con los residentes de Kentucky, respectivamente. Esto puede atribuirse a variaciones en el cumplimiento y la aplicación de las órdenes de quedarse en casa entre Indiana y Kentucky.