Una mejor comprensión de cómo las vías de señalización gobiernan el destino celular es fundamental para los avances en el desarrollo y tratamiento del cáncer. La inicialización de diferentes tumores y su mantenimiento son causados por la desregulación de diferentes vías de señalización y el mantenimiento de las células madre cancerosas. Las células madre en quiescencia son resistentes a los tratamientos quimioterapéuticos convencionales y, en consecuencia, son responsables de la recaída de la enfermedad. En esta revisión nos enfocamos en la vía de señalización Hedgehog (Hh) conservada, que está involucrada en la regulación del ciclo celular de las células madre hematopoyéticas y leucémicas. Así, examinamos el papel de la vía de señalización Hh en las células madre normales y leucémicas y desglosamos su papel en la leucemia mieloide aguda. Explicamos no solo la conexión entre la enfermedad y la vía de señalización, sino que también evaluamos enfoques terapéuticos innovadores que podrían afectar el resultado de los pacientes con leucemia mieloide aguda. Encontramos que muchos aspectos de la vía de señalización Hedgehog siguen siendo desconocidos. El papel de Hh solo se ha probado en el desarrollo de embriones y células madre hematopoyéticas. Se necesita más investigación para elucidar el papel de los factores de transcripción GLI para el objetivo terapéutico. Glasdegib, un inhibidor de SMO, ha mostrado actividad clínica en la leucemia mieloide aguda; sin embargo, su mecanismo de acción no está claro.