La glutamina sintasa (GS) es una enzima citosólica que produce glutamina, el aminoácido libre más abundante en el cuerpo humano. La glutamina es un sustrato principal para diversas vías metabólicas y, por lo tanto, es un factor importante para el funcionamiento de muchos órganos; por lo tanto, la deficiencia de glutamina debido a un defecto en la GS es incompatible con la vida normal. Las mutaciones en el gen humano (que codifica para la GS) pueden causar un error metabólico congénito ultra-raro y recesivo: la deficiencia congénita de glutamina sintasa. Esta enfermedad se ha reportado hasta ahora en solo tres pacientes no relacionados, todos los cuales sufrieron de encefalopatía epiléptica severa de inicio neonatal. La característica distintiva de la deficiencia de GS en estos pacientes fue la disminución de los niveles de glutamina en los fluidos corporales, asociada con hiperamonemia crónica. Esta revisión tiene como objetivo recapitular la historia clínica de los tres pacientes conocidos con deficiencia congénita de GS y resume los hallazgos de los estudios realizados junto con el seguimiento de estos pacientes. El objetivo de este artículo es convencer al lector de que (i) este trastorno está posiblemente subdiagnosticado, ya que las concentraciones disminuidas de metabolitos no reciben la atención que merecen; y (ii) la detección temprana de la deficiencia de GS puede ayudar a mejorar el pronóstico de los pacientes que podrían ser tratados temprano con metabolitos que faltan en esta condición.