Los trastornos de células plasmáticas extramedulares (PC) pueden ocurrir como enfermedad extramedular en el mieloma múltiple (MM-EMD) o como plasmocitoma extramedular primario (pEMP)/plasmocitoma óseo solitario (SOP). En este estudio, nuestro objetivo fue obtener información sobre los mecanismos moleculares de la propagación extramedular de PC clonales. Se analizaron las características clínicas y biológicas de 87 pacientes con MM-EMD (n = 49), pEMP/SOP (n = 20) y MM clásico (n = 18) utilizando inmunohistoquímica (tinción de CXCR4, CD31, CD44 y CD81) y tinción de inmunoglobulina citoplasmática combinada con hibridación por fluorescencia (cIg-FISH). La alta expresión de CD44, una glicoproteína de superficie celular involucrada en interacciones célula-célula, se enriqueció significativamente en MM-EMD (90%) frente a pEMP/SOP (27%) o MM clásico (33%) (p < 0.001). Además, la amplificación de 1q21 por PC clonal ocurrió con una frecuencia similar en MM-EMD (33%), pEMP/SOP (57%) y MM clásico (44%). Por el contrario, del(17p13), t(4;14) y t(14;16) estaban completamente ausentes en pEMP/SOP. Además, la amplificación de 1q21 se identificó en el 64% de las muestras no parasqueléticas de MM-EMD o pEMP en comparación con el 9% de SOP o MM-EMD/pEMP parasquelético y el 44% de las muestras de MM clásico, respectivamente (p = 0.02). La expresión de moléculas involucradas en la homing y las aberraciones citogenéticas difiere entre MM con o sin EMD y pEMP/SOP.