Los pronósticos del cambio climático sugieren aumentos de temperatura y menores tasas de precipitación, ambos desafíos para la viticultura, especialmente en áreas semiáridas donde la disponibilidad de agua es crítica. En este escenario, el uso de la variabilidad genética en las variedades de vid reportadas en todo el mundo representa una estrategia importante para la selección de cultivares resilientes al clima. En este trabajo, se llevaron a cabo análisis fisiológicos y de metabolómica para comparar las respuestas al estrés por déficit hídrico (WDS) de cultivares de vid roja y blanca, locales y ampliamente distribuidos. Los intercambios gaseosos foliares, la eficiencia en el uso del agua (WUE) y los parámetros de relación hídrica se determinaron en plantas bajo condiciones de riego adecuado y WDS junto con la evaluación de los niveles de metabolitos primarios foliares utilizando cromatografía de gases acoplada a espectrometría de masas. Los resultados indican que los cultivares locales de vid roja y blanca mostraron un rendimiento fisiológico más adaptado bajo WDS en comparación con los ampliamente distribuidos. Los análisis multivariados y los cambios específicos en los metabolitos primarios foliares indican respuestas específicas del genotipo de los cultivares locales en comparación con los ampliamente distribuidos. Las diferencias en el metabolismo relacionado con el ácido ascórbico y el shikimato/fenilpropanoide podrían explicar el mejor rendimiento fisiológico bajo WDS en los cultivares locales de vid roja en comparación con los ampliamente distribuidos. Por otro lado, los cambios coordinados en los azúcares relacionados con la respiración y el estrés y los aminoácidos podrían subyacer a una mejor WUE bajo WDS en el cultivar local de vid blanca. Todos estos resultados sugieren varios objetivos metabólicos que podrían ser útiles como marcadores metabólicos o para la ingeniería metabólica en programas de mejoramiento de la vid para mejorar la tolerancia a la sequía.