El infarto de miocardio (IM) es un evento hipóxico grave que resulta en la pérdida de hasta mil millones de cardiomiocitos (CM). Debido a la capacidad regenerativa intrínseca limitada del corazón, se están desarrollando terapias regenerativas basadas en células, que incluyen la implantación de cardiomiocitos derivados de células madre (CM-CM) en el miocardio infartado, con el objetivo de restaurar la masa muscular perdida, reingeniería de la contractilidad cardíaca y prevención de la progresión del IM hacia la insuficiencia cardíaca (IC). Sin embargo, estas terapias basadas en células enfrentan el desafío de su susceptibilidad al estrés oxidativo en el entorno isquémico del corazón infartado. Para maximizar los beneficios terapéuticos de los enfoques basados en células, es imperativo comprender mejor el entorno cardíaco a nivel celular, tisular y de órgano a lo largo del IM. Esta revisión proporciona un resumen completo de la fisiopatología cardíaca que ocurre durante y después del IM, así como cómo estos cambios definen el entorno cardíaco al que se dirigen las terapias regenerativas cardíacas basadas en células. Esta comprensión se utiliza para enmarcar cómo los tratamientos de cultivo celular pueden emplearse para mejorar la resistencia a la hipoxia de los CM-CM. De esta manera, sintetizamos tanto la compleja experiencia de los CM-CM tras la implantación como las técnicas de ingeniería que pueden utilizarse para desarrollar CM-CM robustos para la traducción clínica de terapias cardíacas basadas en células.