La resistencia a la fractura es un parámetro importante utilizado para predecir el rendimiento de las restauraciones dentales indirectas. El propósito de este estudio in vitro fue evaluar la carga de fractura de coronas nanocerámicas fresadas posteriores, en comparación con las coronas de disilicato de litio, después de la carga por fatiga, para dos diferentes grosores oclusales de restauración. Se fabricaron cuarenta matrices metálicas de prueba duplicando un modelo metálico maestro que consistía en una preparación anatómica de un pilar del primer premolar maxilar para una corona única. Las matrices se dividieron en dos grupos de 20 cada una para la fabricación de coronas individuales de nanocerámica (Lava Ultimate) y disilicato de litio (IPS e.max CAD). Cada grupo de material se dividió además en dos subgrupos de 10 matrices cada uno, según el grosor oclusal de la corona, de 0.5 mm y 0.75 mm. Se vertieron matrices de piedra tipo V a partir de impresiones de polivinilsiloxano de las matrices metálicas de prueba, que fueron escaneadas en laboratorio para diseñar y fresar 40 coronas cerámicas. Las coronas se cementaron en las matrices metálicas de prueba con un cemento de resina autoadhesiva. Todas las coronas fueron sometidas a termociclado (2500 ciclos) y carga mecánica (250,000 ciclos) en un simulador de masticación, seguido de carga estática hasta la falla, y se anotaron los valores. Los datos fueron analizados estadísticamente mediante ANOVA de dos vías y pruebas de comparación múltiple post-hoc de Tukey HSD (alfa = 0.05). Las cargas medias de fractura variaron de 1022 a 1322 N para las coronas nanocerámicas y de 1145 a 1441 N para las coronas de disilicato de litio. El ANOVA de dos vías reveló diferencias insignificantes entre las coronas nanocerámicas y las coronas de disilicato de litio en términos de carga de fractura. Se notaron diferencias significativas en la resistencia a la fractura de las coronas según el grosor oclusal (303 N; p = 0.013) independientemente del material utilizado. Las comparaciones múltiples mediante la prueba post-hoc de Tukey HSD mostraron diferencias insignificantes entre los cuatro grupos de material-grosor oclusal. Se encontró que las coronas nanocerámicas eran comparables con las coronas de disilicato de litio en términos de carga de fractura. Las cargas medias de fractura de todas las coronas probadas estaban dentro de los límites normales de carga masticatoria fisiológica. Basado en los resultados de resistencia a la fractura, las coronas nanocerámicas parecen ser adecuadas para uso clínico para los grosores oclusales probados.