La contaminación de los ecosistemas marinos por compuestos farmacéuticamente activos (PhACs) merece más investigación, ya que su destino ambiental difiere del observado en sistemas de agua dulce. Sin embargo, el conocimiento sigue siendo escaso, especialmente en regiones costeras semiáridas del Sur Global. Este estudio investiga la ocurrencia y distribución de cafeína, carbamazepina, ciprofloxacino y sulfametoxazol en sedimentos de la laguna de La Paz, un sistema costero en una región semiárida de México con condiciones estuarinas inversas. Se recolectaron muestras de sedimentos superficiales (0-5 cm de profundidad) de 18 puntos de muestreo distribuidos a través de la laguna, abarcando sitios fuertemente contaminados por descargas de aguas residuales municipales y 3 sitios potencialmente prístinos alejados de las zonas urbanas y periurbanas. Además, se tomó un núcleo de sedimento de 25 cm de longitud que se dividió en sub-muestras de 1 cm para determinar la deposición de los PhACs objetivo en el lecho de sedimentos a lo largo del tiempo. La extracción de los PhACs objetivo se realizó mediante la técnica de extracción de solvente acelerada (ASE) y la cuantificación se logró utilizando un método analítico HPLC-MS/MS validado. La concentración de cafeína, carbamazepina, ciprofloxacino y sulfametoxazol en sedimentos superficiales osciló en el rango de 1 a 45 ng g (peso seco). La mayor fracción de masa de los PhACs objetivo se detectó en sitios impactados por descargas de aguas residuales. La relación cafeína-carbamazepina se determinó por primera vez en sedimentos marinos impactados por descargas de aguas residuales, resultando en valores de 4.2 a 9.12. El análisis del núcleo de sedimento de 25 cm de longitud reveló una alta dispersión de cafeína, que se atribuyó a su alta solubilidad en agua, mientras que los antibióticos se detectaron predominantemente en los 20 cm superiores del núcleo. Se calcularon cocientes de riesgo, observando un bajo riesgo para cafeína, carbamazepina y ciprofloxacino, mientras que el sulfametoxazol presentó un alto riesgo en todos los puntos de muestreo. Los PhACs se retienen en sedimentos superficiales de una laguna impactada por descargas de aguas residuales, y el nivel de impacto depende de las propiedades de los compuestos y del contenido de TOC en los sedimentos. Las evaluaciones de riesgo deben realizarse en el futuro considerando la combinación de productos farmacéuticos y subproductos en sedimentos marinos. Esta investigación enfatiza la importancia de la gestión de aguas residuales en la preservación de los ecosistemas marinos en regiones semiáridas del Sur Global.