La recuperación de la funcionalidad fisiológica, que comúnmente se observa en agregados celulares tridimensionales (3D) miméticos de tejido (organoides, esferoides, acinos, etc.), ha sido observada en células de muchos orígenes (tejidos primarios, células madre embrionarias (CME), células madre pluripotentes inducidas (CMPI) y líneas celulares inmortales). Esta pluralidad y plasticidad sugieren que probablemente varios principios básicos promueven este proceso de recuperación. El objetivo de este estudio fue identificar estos principios básicos y describir cómo están regulados para que puedan tenerse en cuenta al diseñar micro-biorreactores. Aquí, proporcionamos evidencia de que uno de estos principios básicos es la hipoxia, que es una consecuencia natural de las estructuras multicelulares cultivadas en cultivos de microgravedad. La hipoxia impulsa una reprogramación metabólica parcial hacia la glucólisis aeróbica y una síntesis anabólica aumentada. Un segundo principio es la activación de la glutaminólisis citoplasmática para la lipogénesis. La glutaminólisis se activa en presencia de condiciones hipoglucémicas o normoglucémicas y, a su vez, se dirige hacia la vía de la hexosamina. El poder reductor necesario se produce en la vía de la pentosa fosfato, una función principal del metabolismo de la glucosa. La reconstrucción del citoesqueleto, la modificación de histonas y la recuperación del fenotipo fisiológico pueden rastrearse a cambios adaptativos en el metabolismo celular subyacente. Estos cambios son coordinados por las vías de señalización mTOR/Akt, p53 y Wnt no canónico, mientras que c-Myc y NF-kB parecen estar relativamente inactivos. La reprogramación metabólica parcial hacia la glucólisis aeróbica, originalmente descrita por Warburg, es independiente de la tasa de proliferación celular, pero está entrelazada con las habilidades de las células para ejecutar funcionalidades avanzadas necesarias para replicar el rendimiento fisiológico de los tejidos.