La regulación de la comunicación cruzada es generalizada en las especies. Elucidar la influencia de un regulador específico en los clústeres de genes biosintéticos (BGCs) objetivo y el metabolismo celular es crucial para la mejora de cepas a través de la ingeniería de proteínas reguladoras. PteF y PteR son dos reguladores que controlan la biosíntesis de filipina, que compite por bloques de construcción con avermectinas. Sin embargo, se sabe poco sobre los efectos de PteF y PteR en la biosíntesis de avermectinas. En este estudio, investigamos su impacto en la biosíntesis de avermectinas y el metabolismo celular global. La eliminación de PteR resultó en una mejora del 55.49% en el título de avermectina, que fue un 23.08% más alto que el observado tras la eliminación de PteF, lo que sugiere que PteF desempeña un papel más significativo en la regulación de la biosíntesis de avermectinas, mientras que PteR apenas influye en el nivel de transcripción de los genes en avermectina y otros BGCs de poliketidos. Los datos del transcriptoma revelaron que PteF exhibió un efecto regulador global. El aumento en la producción de avermectina podría atribuirse a la represión del ciclo del ácido tricarboxílico y la vía biosintética de ácidos grasos, así como al aumento de las vías que suministran precursores de acilo-CoA. Estos hallazgos proporcionan nuevas perspectivas sobre el papel de PteF en la biosíntesis de avermectinas y el metabolismo celular, ofreciendo pistas importantes para diseñar y construir vías metabólicas eficientes para desarrollar cepas productoras de avermectina de alto rendimiento.