Hay una investigación limitada sobre la asociación entre la matriz extracelular (MEC) y el dolor neuropático crónico. El objetivo de este estudio fue doble. En primer lugar, buscamos evaluar los cambios en los niveles de expresión y la fosforilación de proteínas relacionadas con la MEC debido al modelo de lesión del nervio preservado (SNI) del dolor neuropático. En segundo lugar, se compararon dos modalidades de estimulación de la médula espinal (SCS) por su capacidad para revertir los cambios inducidos por el modelo de dolor hacia niveles normales, sin lesión. Identificamos 186 proteínas como relacionadas con la MEC y que presentaron cambios significativos en la expresión de proteínas en al menos uno de los cuatro grupos experimentales. De los dos tratamientos de SCS, el enfoque de programación multiplexada de objetivo diferencial (DTMP) revirtió los niveles de expresión del 83% de las proteínas afectadas por el modelo de dolor a niveles observados en animales no lesionados, mientras que un enfoque de baja frecuencia (LR-SCS) revirtió el 67%. Se identificaron 93 proteínas relacionadas con la MEC en el conjunto de datos fosfoproteómicos, con un total de 883 isoformas fosforiladas. DTMP reguló a la baja el 76% de las fosfoproteínas afectadas por el modelo de dolor hacia niveles encontrados en animales no lesionados, mientras que LR-SCS reguló a la baja el 58%. Este estudio amplía nuestro conocimiento sobre las proteínas relacionadas con la MEC que responden a un modelo de dolor neuropático, así como proporciona una mejor perspectiva sobre el mecanismo de acción de la terapia SCS.