La atrofia del músculo esquelético humano y una pérdida de fuerza desproporcionada ocurren en unos pocos días de descarga en el espacio y en la Tierra, pero los mecanismos subyacentes no se comprenden completamente. Se ha propuesto la interrupción de la homeostasis de la unión neuromuscular como una de las posibles causas. Aquí, investigamos los mecanismos potenciales involucrados en esta disrupción neuromuscular inducida por una suspensión unilateral de la extremidad inferior (ULLS) de 10 días en humanos. Específicamente, investigamos la regulación al alza de los hemicanales, el daño en la unión neuromuscular y axonal, la regulación a la baja de los receptores de neurotrofinas y las firmas transcripcionales inflamatorias. Se evaluaron biomarcadores a niveles local y sistémico. A nivel sarcolemmal, se encontraron cambios asociados con un aumento en la expresión de conexina 43 y panexina-1. Se encontró una regulación al alza de los transcritos inflamatorios revelados por transcriptómica profunda después de 10 días de ULLS. La desestabilización de la unión neuromuscular no fue acompañada por cambios en la secreción del factor neurotrófico derivado del cerebro y neurotrofina-4, mientras que su receptor, el receptor de factores de crecimiento BDNF/NT (TrkB), disminuyó. Además, a los 5 días de ULLS, ya había una regulación al alza significativa de la concentración de la cadena ligera de neurofilamento en suero, un biomarcador clínico establecido de lesión axonal. A los 10 días de ULLS, aparecieron otros biomarcadores de procesos de denervación temprana. Por lo tanto, períodos cortos de descarga muscular inducen la regulación al alza de hemicanales sarcolemmales, la regulación al alza de transcritos inflamatorios, inestabilidad de la unión neuromuscular y daño axonal.