Al analizar tumores mediante histopatología, los patólogos endocrinos tradicionalmente se han visto restringidos a unos pocos marcadores inmunohistoquímicos clave relacionados con vesículas secretoras para identificar la diferenciación neuroendocrina, siendo los más destacados la Cromogranina A (CGA) y la Sinaptofisina (SYP). Aunque se ha demostrado que son de gran utilidad clínica, estos marcadores a veces exhiben patrones específicos de tejido dependiendo del origen del tumor, y los tumores no neuroendocrinos pueden mostrar a veces expresión focal. Además, la CGA y la SYP pueden estar parcial o totalmente ausentes en carcinomas neuroendocrinos altamente proliferativos, lo que hace que el diagnóstico sea particularmente desafiante en biopsias pequeñas de lesiones metastásicas con ubicación desconocida del tumor primario. La llegada de marcadores neuroendocrinos de segunda generación como ISL LIM Homeobox 1 (ISL1), INSM Transcriptional Repressor 1 (INSM1) y Secretagogina (SECG) ha ampliado considerablemente la caja de herramientas de la patología, constituyendo marcadores que a menudo retienen expresión incluso en carcinomas neuroendocrinos poco diferenciados. Dado que los tumores no neuroendocrinos rara vez expresan estos antígenos, la especificidad de ISL1, INSM1 y SECG los convierte en adiciones bienvenidas a la práctica clínica. En este comentario, se discuten los avances recientes en este campo, así como las experiencias clínicas iniciales de un centro neuroendocrino terciario.