La enzima aromatasa se expresa a altos niveles en el núcleo hipotalámico ventromedial (VMN), un componente principal de la red gluco-regulatoria del cerebro. La investigación actual utilizó herramientas de silenciamiento génico selectivo para investigar la premisa de que el neuroestradiol del VMN controla la glucostasis. La administración de siRNA de aromatasa intra-VMN disminuyó la expresión basal de la proteína aromatasa y las concentraciones de estradiol en el tejido, y ya sea revirtió o atenuó la regulación hipoglucémica de estos perfiles de manera específica para segmentos del VMN. La represión del gen de aromatasa down-reguló los biomarcadores proteicos para los transmisores neuroquímicos gluco-estimuladores (óxido nítrico; NO) e -inhibitorios (ácido gamma-aminobutírico; GABA). La hipoglucemia inducida por insulina (IIH) reguló al alza o a la baja la sintasa de óxido nítrico neuronal (nNOS) y la decarboxilasa de glutamato (GAD), respectivamente, a lo largo del VMN. Curiosamente, la IIH causó cambios divergentes en los niveles de aromatasa y estradiol en el VMN rostral (disminuido) frente al medio y caudal (elevado). La reducción de aromatasa previno el aumento hipoglucémico de nNOS en los segmentos medio y caudal del VMN, pero abolió la respuesta inhibitoria de GAD a la IIH en todo este núcleo. Las neuronas nitrérgicas y GABAérgicas del VMN monitorean la descomposición del glucógeno específica del estímulo. Aquí, se evaluaron las respuestas de la sintasa de glucógeno (GS) y la fosforilasa tipo cerebral (GPbb; sensible a AMP) y muscular (GPmm; responsiva a noradrenalina) al siRNA de aromatasa. La represión de aromatasa redujo el contenido de GPbb y GPmm en controles euglucémicos y previno la regulación hipoglucémica de la expresión de GPmm, pero no de GPbb, mientras revertía la acumulación de glucógeno. El siRNA de aromatasa elevó la secreción basal de glucagón y corticosterona y abolió la hiperglucagonemia e hipercorticosteronemia hipoglucémica. Los resultados documentan la participación de la señalización del neuroestradiol del VMN en el control cerebral de la homeostasis de la glucosa. La regulación de la aromatasa en la señalización gluco-regulatoria del VMN del desequilibrio energético asociado a la hipoglucemia puede implicar, en parte, el control de la descomposición del glucógeno mediada por variantes de GP.