El péptido intestinal vasoactivo (VIP), que actúa sobre los receptores VPAC y VPAC, es un modulador clave de la transmisión sináptica en el hipocampo, la excitabilidad de las células piramidales y la depresión a largo plazo (LTD), ejerciendo sus efectos en parte a través de la modulación de circuitos disinhibitorios GABAérgicos. Sin embargo, el papel del VIP endógeno y sus receptores en la modulación de la LTP hipocampal y la participación de la disinhibición en esta modulación han sido escasamente investigados. Estudiamos la modulación de la LTP CA1 inducida por TBS a través de la liberación de VIP endógeno en cortes hipocampales de ratas Wistar jóvenes-adultas utilizando antagonistas selectivos de los receptores VPAC y VPAC, evaluando su consecuencia para la fosforilación de CamKII, subunidades del receptor AMPA GluA1 y canales de potasio Kv4.2 en membranas hipocampales totales obtenidas de cortes estimulados por TBS. El VIP endógeno, actuando sobre los receptores VPAC (pero no VPAC), inhibió la LTP hipocampal CA1 inducida por TBS en ratas Wistar jóvenes-adultas y este efecto dependía de la transmisión GABAérgica y se basaba en la integridad de los mecanismos de expresión de LTP dependientes de NMDA y CaMKII, pero no en la actividad de PKA y PKC. Además, reguló la autofosforilación de CaMKII y la expresión y fosforilación en Ser de los canales de potasio Kv4.2 responsables de la corriente A, mientras inhibía la fosforilación de Kv4.2 en Thr. En conjunto, esto sugiere que el VIP endógeno controla la expresión de la LTP CA1 hipocampal al regular la disinhibición a través de la activación de los receptores VPAC en interneuronas. Esto puede impactar la autofosforilación de CaMKII durante la LTP, así como la expresión y fosforilación de los canales K Kv4.2 en las dendritas de las células piramidales hipocampales.