El estrés crónico se ha convertido en un problema importante que pone en peligro la salud física y mental de las personas. Los estudios han demostrado que el estrés crónico afecta la reproducción femenina. Sin embargo, el mecanismo relacionado no se comprende completamente. El receptor P2X7 (P2X7R) está involucrado en una variedad de cambios patológicos inducidos por el estrés crónico. No se ha estudiado si el P2X7R está involucrado en el efecto del estrés crónico sobre la reproducción femenina. En este estudio, establecimos un modelo de ratón de estrés por restricción crónica y un modelo de ratón de estrés por frío crónico. Encontramos que el número de cuerpos lúteos se redujo significativamente en los dos modelos de estrés crónico. El número de cuerpos lúteos refleja indirectamente la ovulación, lo que sugiere que el estrés crónico influye en la ovulación. La expresión de P2X7R se incrementó significativamente en los ovarios de los dos modelos de estrés crónico. Un experimento de superovulación mostró que el inhibidor de P2X7R A-438079 HCL recuperó parcialmente la tasa de ovulación de los dos modelos de estrés crónico. Estudios adicionales mostraron que la activación de la señalización de P2X7R inhibió la expansión del cúmulo y promovió la expresión de NPPC en las células de la granulosa, un factor negativo clave de la expansión del cúmulo. Además, la tinción con rojo de sirius mostró que la fibrosis ovárica aumentó en los dos modelos de estrés crónico. Para los factores relacionados con la fibrosis, TGF-beta1 aumentó y MMP2 disminuyó. Los estudios in vitro también mostraron que la activación de la señalización de P2X7R aumentó la expresión de TGF-beta1 y disminuyó la expresión de MMP2 en las células de la granulosa. En conclusión, la expresión de P2X7R aumentó en los ovarios de los modelos de ratón de estrés por restricción crónica y estrés por frío crónico. La activación de la señalización de P2X7R promovió la expresión de NPPC y el trastorno de la expansión del cúmulo, lo que contribuyó a la ovulación anormal del modelo de estrés crónico. La activación de la señalización de P2X7R también está asociada con los cambios de fibrosis ovárica en el modelo de estrés crónico.